Giai đoạn đầu

Pirlo sinh tại Flero, Lombardy, Ý.[10] Anh khởi đầu sự nghiệp ở vị trí tiền vệ công cho đội bóng trẻ địa phương Flero, sau đó là Voluntas trước khi đầu quân cho đội trẻ của Brescia năm 1994. Năm 1995, khi Pirlo 16 tuổi, anh được huấn luyện viên Mirea Lucescu đôn lên đội chính và có lần ra sân đầu tiên ở Serie A trong trận gặp Reggina, trở thành cầu thủ trẻ nhất lịch sử Brescia có trận ra sân ở giải đấu.[11] Mùa giải tiếp sau đó, Pirlo không có cơ hội cùng đội chính, nhưng đạt được những thành công nhất định cùng đội trẻ. Anh nhanh chóng có được vị trí chính thức ở mùa giải sau đó, đồng thời giúp đội bóng giành suất trở lại Serie A khi vô địch Serie B. Ngày 19 tháng 10 năm 1997, Pirlo có bàn thắng đầu tiên tại Serie A trong chiến thắng 4-0 của đội nhà trước Vicenza.[12]

Màn trình diễn tiềm năng trong màu áo Brescia đã giúp Pirlo cập bến Internazionale, lúc bấy giờ được dẫn dắt bởi huấn luyện viên cũ của anh là Mirea Lucescu. Tuy nhiên, mùa giải đầu tiên ở đội bóng mới diễn ra không suôn sẻ với cả bản thân anh và câu lạc bộ: Pirlo không thể có vị trí trong đội hình chính, trong khi Inter chỉ cán đích ở vị trí thứ 8. Anh bị đem cho Reggina mượn ở mùa giải 1999-2000 và đã có quãng thời gian thi đấu ấn tượng. Nhưng một lần nữa Andrea không thể có vị trí chính thức trong đội hình Nerazurri khi nửa đầu mùa giải sau đó chỉ có vỏn vẹn 4 lần ra sân. Ở nửa sau của mùa giải, Pirlo quay trở lại Brescia bằng một bản hợp đồng cho mượn và thường xuyên được ra sân hơn, đặc biệt anh còn được chơi bóng cạnh thần tượng thuở nhỏ của mình là Roberto Baggio. Huấn luyện viên bấy giờ của Brescia, Carlo Mazzone đã đưa ra quyết định đột phá và trở thành người đầu tiên để Pirlo chơi lùi sâu kiến thiết hơn là dâng cao tấn công, như vị trí của anh bấy giờ. Nhờ khả năng chuyền vượt tuyến của mình, Pirlo nhanh chóng làm quen với vị trí mới và đóng góp quan trọng cho lối chơi của đội. Brescia từ nguy cơ xuống hạng, đã tăng tốc mạnh mẽ và cán đích vị trí thứ 7 vào cuối mùa giải, lọt vào tứ kết Coppa Italia, giành quyền tham dự Intertoto Cup 2001.

Milan

Sau 3 mùa bóng không thể hiện được nhiều với Internazionale, Pirlo chính thức được bán sang câu lạc bộ kình địch AC Milan với giá 35 tỷ lire Ý[13] (khoảng 18 triệu Euro. Cuộc chuyển nhượng còn kèm theo việc trao đổi Cristian Brocchi lấy Guly; Paolo Ginestra lấy Matteo Bogani.[14][15]

Tại Milan, Pirlo đã tìm được hướng phát triển của mình để trở thành cầu thủ đẳng cấp thế giới ở vai trò tiền vệ thu hồi và kiến thiết bóng từ tuyến dưới. Với câu lạc bộ này, anh giành hai danh hiệu vô địch Serie A và hai chức vô địch Champions League. Bên cạnh đó anh còn đoạt hai Italian Cup và hai Siêu cúp châu Âu với Milan vào các năm 2003, 2007. Kỉ niệm khó phai nhất của anh trong giai đoạn này, là cú sút Penalty hỏng (bị thủ môn Jerzy Dudek cản phá) tại trận chung kết Champions League năm 2005, qua đó gián tiếp để Liverpool lên ngôi vô địch trong một trận lội ngược dòng ngoạn mục.[16]

Pirlo, ban đầu đã chơi như một tiền vệ công dưới thời huấn luyện viên Carlo Mazzone để hỗ trợ cho Roberto Baggio tại Brescia. Đến khi sang AC Milan, dưới sự bố trí của huấn luyện viên Carlo Ancelotti, Pirlo chuyển xuống tuyến dưới ngang hàng với tiền vệ phòng ngự Gennaro Gattuso với nhiệm vụ thu hồi bóng để phát động tấn công, anh làm tốt công việc điều khiển lối chơi toàn đội đến mức được tặng cho biệt danh "Nhạc trưởng" (tiếng Ý: Maestro).[17] Anh dẫn đầu Serie A mùa bóng 2002–03 ở bốn thống kê đặc biệt: cầu thủ chuyền nhiều nhất (2589 đường chuyền), cầu thủ giữ bóng nhiều nhất (123 giờ và 39 phút), cầu thủ giành bóng được nhiều nhất (661 lần), và chuyền thành công nhiều nhất (2093 đường). Trung bình anh chuyền chính xác 90 đường chuyền 1 trận. Tại mùa bóng 2006-2007, anh là cầu thủ chơi nhiều nhất cho Milan với tổng cộng 2782 phút. Vào tháng 10 năm 2007, anh được FIFA đề cử cho danh hiệu Cầu thủ của năm (cuối cùng người đồng đội tại AC Milan, Kaká đã giành danh hiệu này). Sau khi Kaká và huấn luyện viên Carlo Ancelotti rời Milan vào mùa hè 2009, Chelsea ngỏ ý muốn mua Pirlo với giá 12 triệu đôla cộng với cầu thủ Claudio Pizarro. AC Milan từ chối điều đó. [cần dẫn nguồn] Vào ngày 5 tháng 8, chủ câu lạc bộ là ông Silvio Berlusconi khẳng định Pirlo không phải để bán, và muốn anh ở lại Milan cho đến cuối sự nghiệp.[18] Ngày 21 tháng 10 năm 2009, Pirlo đã ghi một bàn thắng tuyệt đẹp vào lưới Real Madrid từ khoảng cách 30 mét, trong trận đấu mà AC Milan đã thắng với tỉ số 3-2.[19]

Trong trận đấu với Genoa vào ngày 25 tháng 9 năm 2010, Pirlo đã thực hiện một đường kiến tạo tinh tế vào vòng cấm địa giúp Zlatan Ibrahimovic hòn toàn thoải mái để đưa bóng vào lưới.[20] Ngày 2 tháng 10 cùng năm, Pirlo ghi một bàn từ khoảng cách 40 yard vào lưới Parma để đưa Milan về vị trí số 1 mùa bóng.[21] Ngày 14 tháng 5 năm 2011, Pirlo ra sân lần cuối cùng trong màu áo AC Milan. Trận này anh vào sân từ ghế dự bị trong hiệp 2 thay cho Massimo Ambrosini và cùng câu lạc bộ ăn mừng chức vô địch Serie A mùa giải 2010-2011 với trận thắng đậm đà 4-1 trước Cagliari.[22] Bốn ngày sau đó, Pirlo xác nhận anh sẽ rời AC Milan khi mùa giải kết thúc, sau khi phía anh và AC Milan đã không thỏa thuận được hợp đồng mới.[23] Trong mùa giải cuối cùng tại Milan, Pirlo chỉ ra sân 17 trận, không ghi được bàn và có 3 đường chuyền thành bàn..[24]

Juventus

Vào mùa bóng 2011, Pirlo gia nhập Juventus dưới dạng chuyển nhượng tự do và ký hợp đồng với câu lạc bộ này đến năm 2014.[25]Anh ra mắt lần đầu trong màu áo Juventus tại trận giao hữu với Sporting Clube de Portugal, trận mà Juventus đã để thua 2–1. Trận đấu chính thức đầu tiên của anh với "Bà Đầm Già" là trận mở màn Serie A mùa bóng 2011-2012 với Parma trên sân nhà, kết quả thắng 4-1. Trận này anh đã có 2 đường chuyền quyết định mang lại bàn thắng cho Stephan Lichtsteiner và Claudio Marchisio.[26][27] Antonio Conte đã bố trí Pirlo chơi bên cạnh Marchisio và Arturo Vidal trong đội hình có 3 tiền vệ.

Bàn thắng đầu tiên của anh cho Juventus là một pha sút phạt trực tiếp trong trận thắng 3-1 trước Catania vào ngày 18 tháng 2 năm 2012, giúp Juventus lấy lại ngôi đầu bảng từ tay AC Milan – đội bóng cũ của anh.[28]

Anh kết thúc mùa giải thành công với chức vô địch Serie A 2011-2012 sau khi giúp "Bà Đầm Già" chiến thắng Cagliari Calcio với tỉ số 2-0,[29]. Chung cuộc, anh là cầu thủ có nhiều đường chuyền thành bàn nhất giải với 13 đường chuyền[30] Pirlo được đưa vào đội hình xuất sắc nhất Serie A mùa bóng đó. Báo chí mô tả là anh đang lấy lại phong độ đỉnh cao đã từng thể hiện trong màu áo AC Milan.[31] Pirlo cũng cùng Juventus xếp thứ 2 sau S.S.C. Napoli tại giải Coppa Italia.[32]

Tháng 7/2015 anh chuyển sang mỹ (Hoa Kỳ) câu lạc bộ New York City

Năm 2017, anh tuyên bố giải nghệ.